輝瑞主動(dòng)斷腕 禮來減重24% 歐盟提示致癌風(fēng)險(xiǎn)！這款減肥神藥究竟前景如何

今年爆火的GLP-1（胰高血糖素樣肽1，glucagon-like peptide-1）類減肥藥研究進(jìn)展近期遭遇冰火兩重天。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，全球制藥巨頭輝瑞（ PFE.US）宣布，終止口服GLP-1候選藥物L(fēng)otiglipon（每日一次）的開發(fā)，終止的決定主要是基于安全性考量，包括來自一期藥物相互作用研究的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，以及在一期研究和正在進(jìn)行的二期研究測量的轉(zhuǎn)氨酶升高結(jié)果。

【資料圖】

輝瑞終止一款GLP-1類藥物的研發(fā)

或受上述消息影響，輝瑞26日股價(jià)一度下跌5.59%，逼近2021年4月9日底部的35.9美元，最終收跌3.68%，報(bào)36.89美元/股。

這不是第一個(gè)被終止的GLP-1類藥物。也是在6月，阿斯利康（AZN.US）終止了旗下口服GLP-1候選藥物AZD0186的臨床研發(fā)，原因是其療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物。今年4月，阿斯利康宣布，放棄已經(jīng)進(jìn)入2b/3期階段的GLP-1/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Cotadutide，原因是相關(guān)數(shù)據(jù)顯示該藥在降糖和減重上與另一款已上市的GLP-1類藥物利拉魯肽相比沒有顯示出更明顯的優(yōu)勢。

由于在降糖、減重、非酒精性脂肪肝等方面的巨大前景，GLP-1類藥物成為全球醫(yī)藥行業(yè)都在關(guān)注的明星產(chǎn)品。藥企巨頭的終止決定無疑給GLP-1賽道潑了冷水，但GLP-1減重賽道的熱度并未因此衰減。

在當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月23日至26日舉辦的第83屆美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上，諾和諾德、禮來、勃林格殷格翰、恒瑞醫(yī)藥、先為達(dá)生物等國內(nèi)外藥企，均亮出了減重相關(guān)的積極數(shù)據(jù)，全球GLP-1領(lǐng)域的競賽依然在持續(xù)。

一年最高減重24.2%，多家藥企公布GLP-1類藥減重?cái)?shù)據(jù)

GLP-1類藥物最初用于糖尿病治療，自2014年諾和諾德GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽的肥胖適應(yīng)證在美國獲批，其減肥前景備受期待。作為全球糖尿病領(lǐng)域頂級學(xué)術(shù)盛宴之一，今年的ADA年會(huì)國內(nèi)外多款GLP-1類藥減重相關(guān)的數(shù)據(jù)反而引發(fā)不小的關(guān)注。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，禮來（LLY.US）宣布，其實(shí)驗(yàn)性藥物retatrutide的二期研究數(shù)據(jù)在ADA年會(huì)上發(fā)布，顯示24周時(shí)，retatrutide（1 mg、4 mg、8 mg或12 mg）達(dá)到了肥胖或超重而無糖尿病參與者療效評估的主要終點(diǎn)，平均體重減輕17.5%。在次要終點(diǎn)中，在48周治療結(jié)束時(shí)平均體重減輕了24.2%。Retatrutide是禮來的在研靶向葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素受體的激動(dòng)劑。一年減重24.2%的數(shù)據(jù)，目前來看是各家GLP-1類藥物減重效果最明顯的一款。

禮來公布的retatrutide核心注冊研究

除了retatrutide，禮來的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑替爾泊肽在減重領(lǐng)域走在更前面。4月27日，禮來曾宣布，SURMOUNT-2研究結(jié)果顯示，替爾泊肽（10 mg和15 mg）在72周的研究中取得了優(yōu)效于安慰劑的減重效果，受試者體重降低高達(dá)15.7%。

諾和諾德已經(jīng)靠GLP-1類藥物司美格魯肽針劑減肥適應(yīng)證賺得盆滿缽滿，該公司與禮來在減肥適應(yīng)證方面的競爭一直處于膠著狀態(tài)，ADA年會(huì)期間，諾和諾德（NVO.US）公布了口服版司美格魯肽的研究進(jìn)展。

據(jù)路透社報(bào)道，諾和諾德6月25日表示，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示， 接受50毫克劑量口服版司美格魯肽治療的受試者在68周里平均減重15.1%，與先前的研究結(jié)果相符。諾和諾德稱，計(jì)劃于今年稍晚向歐、美監(jiān)管部門申請?jiān)撍幍纳鲜小?/p>

對于患者而言，口服藥較針劑使用起來更為方便，依從性更好，如果能搶先上市，諾和諾德在減肥領(lǐng)域的位置將更加穩(wěn)固。

此外，德國企業(yè)勃林格殷格翰與Zealand Pharma合作開發(fā)的胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑survodutid二期研究數(shù)據(jù)在大會(huì)上公布，顯示接受46周治療、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受試者中，survodutide的療效優(yōu)于安慰劑。在接受survodutide治療的兩個(gè)最高劑量組中，高達(dá)40%的受試者體重下降至少20%。在survodutide 4.8 mg劑量組中，體重下降15%或更多的受試者比例為67%。

除了跨國藥企巨頭們，國內(nèi)藥企在ADA減重研究方面也博得一席之地。

恒瑞醫(yī)藥（600276）有兩款GLP-1類藥物亮相此次年會(huì)，其中新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）的一期研究數(shù)據(jù)涉及減重，研究數(shù)據(jù)顯示，單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）均具有可接受的安全性和良好藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD），且受試者體重明顯下降。其中在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時(shí)的體重自基線平均下降4.38kg。

新興創(chuàng)新藥企先為達(dá)生物在年會(huì)上展示公布新型GLP-1受體激動(dòng)劑Ecnoglutide的多項(xiàng)研究積極結(jié)果。據(jù)先為達(dá)生物官方公眾號(hào)介紹，一項(xiàng)針對Ecnoglutide（XW003）在成年肥胖患者中的開放標(biāo)簽、陽性對照的臨床二期療效評估研究顯示，治療26周后，Ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg組的受試者體重分別較基線降低11.5%、11.2%和14.7%。

先為達(dá)生物還提到，今年年初啟動(dòng)Ecnoglutide中國Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)的受試者招募，包括評估周注射劑Ecnoglutide在成年超重/肥胖患者（最高劑量為2.4mg）的安全性和有效性，試驗(yàn)?zāi)壳熬淹瓿扇渴茉囌呷虢M，預(yù)計(jì)將于2024年獲得頂線數(shù)據(jù)。

GLP-1研發(fā)冷思考：競爭激烈，甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)不容忽視

華創(chuàng)研報(bào)指出，2022年全球GLP-1RA銷售額已超過220億美元，國內(nèi)的銷售額也接近60億元。面對如此巨大的市場前景，即使終止了某一款藥的研發(fā)，但藥企們并未完全放棄GLP-1管線的布局。

輝瑞在官宣終止的同時(shí)也表示，將繼續(xù)推進(jìn)另一款每日兩次口服GLP-1激動(dòng)劑Danuglipron的臨床開發(fā)計(jì)劃，還在開發(fā)該藥每日一次的口服版本。阿斯利康的產(chǎn)品管線中依然包括GLP-1類藥，包括每周一次的GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑AZD9550。

國內(nèi)GLP-1類新藥申報(bào)趨勢來源：insight數(shù)據(jù)庫

醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球有超過150款GLP-1新藥在研。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)已有112款GLP-1新藥進(jìn)入臨床階段。在潛在競爭激烈，而數(shù)據(jù)不佳的情況下，跨國藥企主動(dòng)棄子，也就不難理解。

有醫(yī)藥行業(yè)人士向澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，幾款藥物的終止不會(huì)否定一大類藥物的價(jià)值，但某種程度上，這盆“冷水”反而讓藥企乃至整個(gè)行業(yè)得以更加理性地看待GLP-1類藥物，要慎重布局，避免進(jìn)入PD-1腫瘤藥“內(nèi)卷”式的局面。

積極的減重效果是GLP-1研發(fā)企業(yè)的底氣，但對于患者而言，對這類藥物的安全性仍要持慎重的態(tài)度。

近期，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）提示GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，要求相關(guān)藥企于7月26日前提交更多信息。EMA還表示，已經(jīng)加強(qiáng)對GLP-1治療的審查。

此次風(fēng)險(xiǎn)提示波及諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲等多家藥企，適應(yīng)證包括糖尿病、減重。EMA表示，GLP-1類藥物用于減重是否也會(huì)存在像糖尿病患者使用時(shí)一樣會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍需試驗(yàn)證明。

諾和諾德是目前唯一擁有減肥適應(yīng)證GLP-1類藥物的企業(yè)，對于上述風(fēng)險(xiǎn)提示，該公司回應(yīng)稱，試驗(yàn)和上市后監(jiān)測的安全數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)該藥物與甲狀腺癌之間存在因果聯(lián)系，已收到歐盟藥品監(jiān)管局要求提供有關(guān)藥物的信息，并將對有關(guān)該問題的所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行徹底審查。

實(shí)際上，甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)并不是一個(gè)新問題。以諾和諾德司美格魯肽為例，其說明書列出了9大類不良反應(yīng)，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等。FDA在獲批該藥的減肥適應(yīng)證時(shí)還特別提醒，該藥的處方信息包含一個(gè)黑框警告，告知醫(yī)療專業(yè)人員和患者存在甲狀腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，該藥不能應(yīng)用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者。

此前，有國內(nèi)醫(yī)生也曾向澎湃新聞?dòng)浾邚?qiáng)調(diào)，GLP-1類藥物屬于處方藥，使用前需要對患者進(jìn)行用藥前評估，其使用也存在禁忌證，比如患有甲狀腺髓樣癌病史或者家族史的患者，以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的患者都不建議使用。

上述醫(yī)藥行業(yè)人士認(rèn)為，新藥研發(fā)向來“九死一生”，減肥藥自帶一定的消費(fèi)屬性，受眾群體較大，有效性之外，安全性也不容忽視，這些都需要藥企依靠扎實(shí)的研究結(jié)果來證明。

（文章來源：澎湃新聞）

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